下一個(gè)創(chuàng)新藥“金礦”在哪里？離子通道藥物也許算一個(gè)。
近期，福泰制藥宣布美國(guó)FDA已接收其離子通道藥物suzetrigine（VX-548）的新藥申請(qǐng)（NDA）。此為一款治療中重度急性疼痛口服選擇性NaV1.8疼痛信號(hào)抑制劑，F(xiàn)DA預(yù)計(jì)在2025年1月30日前作出決定。如若獲批，VX-548可能成為二十余年來(lái)首個(gè)用于急性疼痛的新型鎮(zhèn)痛藥。
除在鎮(zhèn)痛藥領(lǐng)域有望打開(kāi)創(chuàng)新之窗，離子通道藥物還可能在中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病大展拳腳。默沙東、葛蘭素史克（GSK）、恒瑞醫(yī)藥等藥企均已布局此類(lèi)藥物。
離子通道是一類(lèi)特殊的蛋白質(zhì)，通過(guò)細(xì)胞膜形成通道，允許特定的離子（如鈉、鉀、鈣或氯）進(jìn)出細(xì)胞。這些通道在細(xì)胞的各種生理功能中起著重要作用，包括神經(jīng)信號(hào)傳遞、肌肉收縮、心臟節(jié)律調(diào)節(jié)和細(xì)胞的電位平衡等。 最初，Alan Hodgkin和Andrew Huxley通過(guò)對(duì)烏賊神經(jīng)細(xì)胞巨型軸突上的電活動(dòng)研究，發(fā)現(xiàn)神經(jīng)細(xì)胞膜表面的跨膜電變化是神經(jīng)細(xì)胞膜對(duì)鈉、鉀等離子通透性變化的結(jié)果。神經(jīng)細(xì)胞正是通過(guò)這樣一系列電脈沖，才能與另一些細(xì)胞進(jìn)行通訊聯(lián)絡(luò)，并進(jìn)一步作用于肌肉及腺體。這個(gè)發(fā)現(xiàn)雖然沒(méi)有看到離子是怎樣流動(dòng)的，但是他們準(zhǔn)確預(yù)測(cè)了離子通道的存在。1963年，憑借此項(xiàng)對(duì)神經(jīng)細(xì)胞電興奮的開(kāi)創(chuàng)性研究，他們獲得了諾貝爾獎(jiǎng)。 上世紀(jì)80年代，細(xì)胞專(zhuān)家Erwin Neher和Bert Sakmann合作發(fā)明了應(yīng)用膜片鉗技術(shù)，以記錄通過(guò)離子通道的離子電流。 21世紀(jì)初，美國(guó)神經(jīng)生物學(xué)家Roderick MacKinnon提供了第一個(gè)離子通道原子結(jié)構(gòu)的視角，而生物化學(xué)家Roger Tsien發(fā)明了一系列熒光蛋白，使得標(biāo)記并記錄這些蛋白質(zhì)的活動(dòng)成為可能。 這一時(shí)期，膜片鉗技術(shù)自動(dòng)化技術(shù)也在崛起，使得一天內(nèi)可以進(jìn)行的藥物篩選量從幾個(gè)增加到數(shù)千個(gè)。 正是這些發(fā)展使學(xué)術(shù)界對(duì)離子通道的研究更為可控和精確。 離子通道藥物打開(kāi)了更多創(chuàng)新藥空間，可用于降低血壓，平息癲癇發(fā)作，擊退感染和穩(wěn)定心跳等。但此前由于技術(shù)限制，應(yīng)用離子通道進(jìn)行成藥的難度極高。有業(yè)內(nèi)人士將其比作難以馴服的野馬——很難捕獲，更難馴服。 如今，研究人員已能在理論上構(gòu)建更安全有效的藥物，也重新激發(fā)了人們對(duì)該領(lǐng)域的興趣和投資。尤其是在與大腦相關(guān)藥物的研究中，離子通道被認(rèn)為有可能改變現(xiàn)有神經(jīng)相關(guān)疾病的治療方式。對(duì)于開(kāi)發(fā)者而言，離子通道成藥后的市場(chǎng)具有非常大的想象空間，福泰制藥、爵士制藥、Biohaven等公司正押注該領(lǐng)域，期待不久后能為癲癇、震顫、抑郁癥和雙相情感障礙等疾病帶來(lái)新療法。 其中，福泰制藥通過(guò)一系列離子通道療法，革新了囊性纖維化疾病的治療方案，并用了十幾年時(shí)間，開(kāi)發(fā)了用于疼痛治療的離子通道阻斷劑VX-548。華爾街分析師預(yù)計(jì)，該藥物將成為非阿片類(lèi)藥物疼痛管理的急需選項(xiàng)，預(yù)測(cè)年銷(xiāo)售額將超過(guò)50億美元。 Biohaven公司用于癲癇和神經(jīng)元過(guò)度興奮的Kv7離子通道調(diào)節(jié)劑則是其最重要的資產(chǎn)之一，可使特定鉀通道開(kāi)放更長(zhǎng)時(shí)間，穩(wěn)定神經(jīng)元，從而治療與細(xì)胞過(guò)度興奮相關(guān)的疾病。 此外，2023年11月，默沙東斥資6.1億美元收購(gòu)生物技術(shù)公司Caraway Therapeutics，這家公司正在研究如何通過(guò)調(diào)節(jié)鈣通道治療帕金森??；同月，爵士制藥與GSK剝離出的Autifony Therapeutics公司合作，交易價(jià)值高達(dá)7.71億美元，兩家公司將共同發(fā)現(xiàn)和開(kāi)發(fā)靶向與神經(jīng)障礙相關(guān)的兩個(gè)不同離子通道靶點(diǎn)的候選藥物。 今年2月，初創(chuàng)公司Latigo Biotherapeutics完成1.35億美元的A輪融資，用于阻斷鈉離子通道的非阿片類(lèi)鎮(zhèn)痛藥產(chǎn)品的持續(xù)開(kāi)發(fā)。 然而，離子通道藥物需要特異性地靶向特定的通道亞型，如果藥物不夠選擇性，可能對(duì)其他離子通道產(chǎn)生影響，引發(fā)副作用。例如，一個(gè)不具選擇性的通道阻斷劑如果潛入胸部，可能導(dǎo)致心臟漏跳；如果進(jìn)入大腦，可能會(huì)引發(fā)如眩暈、嗜睡和疲勞等神經(jīng)問(wèn)題。 因此，離子通道是一把雙刃劍。在過(guò)去十年里，新技術(shù)賦予了科學(xué)家構(gòu)建更精確藥物的能力，其中冷凍電子顯微鏡使離子通道更好成像。通過(guò)該技術(shù)，蛋白質(zhì)樣本可快速冷凍在一片薄冰中，將粒子穿過(guò)薄片，可創(chuàng)建被捕獲的蛋白質(zhì)圖像。 這些圖像讓科學(xué)家更了解蛋白質(zhì)的三維結(jié)構(gòu)，并識(shí)別出藥物分子可以靶向的特定部位，從而提高藥物的選擇性和效果。由于離子通道在打開(kāi)和閉合狀態(tài)會(huì)扭曲成不同形狀，該技術(shù)有力提升了此類(lèi)藥物的研發(fā)效率。 但需指出的是， 離子通道研究也并非坦途。加拿大Xenon公司的在研Kv7.2/Kv7.3鉀通道開(kāi)放劑XEN1101在關(guān)于中重度抑郁癥的Ⅱ期臨床試驗(yàn)X-NOVA研究未達(dá)主要終點(diǎn)，爵士制藥在研離子通道藥物在一個(gè)關(guān)于基本震顫的臨床試驗(yàn)中也未能達(dá)到關(guān)鍵目標(biāo)。 離子通道與其他蛋白質(zhì)不同，這些蛋白質(zhì)存在于細(xì)胞膜上，且受電場(chǎng)影響，在自然環(huán)境中進(jìn)行研究較為困難。另外，藥物附著的位點(diǎn)也會(huì)因物種而異，尚有許多難題待攻破。
新型鎮(zhèn)痛藥VX-548沖線(xiàn)在即，耶魯大學(xué)醫(yī)學(xué)院神經(jīng)學(xué)教授Stephen Waxman認(rèn)為，未來(lái)5~10年，離子通道藥物在疼痛治療中的“力量和潛力”將更加明顯。疼痛治療可能只是開(kāi)始，未來(lái)離子通道可能會(huì)是精神疾病、心血管疾病（如慢性心力衰竭）、中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病（如阿爾茨海默?。踔量赡苁敲庖呦到y(tǒng)疾?。ㄈ珀P(guān)節(jié)炎）的解決途徑。
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